Контрактная разработка

Сокращай, оптимизируй!

Из тысяч доступных веществ с более-менее определенными свойствами необходимо выбрать сотни молекул, способных после дальнейшей модификации и испытаний на бактериях или культурах клеток дать десятки так называемых кандидатных соединений, предназначенных для доклинических исследований, включая тестирование на животных.

Оптимизация может заключаться в «отсечении» части известного лиганда, или наоборот, добавлении к нему новых элементов и новой проверке на взаимодействие с мишенью. Возвращаясь к аспирину: он получился из салициловой кислоты путем добавления ацетильной группы.

Вычислительные инициативы

Новые инициативы включают партнерство между правительственными организациями и промышленностью, например, Европейская инициатива в области инновационных лекарственных средств . США пищевых продукты и медикаменты создали «Critical Path Initiative» для повышения инновационной разработки лекарственных средств, а также прорыв терапии назначение ускорить разработку и регулирующий обзор потенциальных лекарственных средств , для которых предварительных клинических доказательств показывает , кандидат препарат может существенно улучшить терапию для серьезного беспорядок.

В марте 2020 года Министерство энергетики США , Национальный научный фонд , НАСА , промышленность и девять университетов объединили ресурсы для доступа к суперкомпьютерам IBM в сочетании с ресурсами облачных вычислений от Hewlett Packard Enterprise , Amazon , Microsoft и для открытия лекарств. . Консорциум высокопроизводительных вычислений COVID ‑ 19 также нацелен на прогнозирование распространения заболеваний, моделирование возможных вакцин и скрининг тысяч химических соединений для разработки вакцины или терапии COVID ‑ 19. В мае 2020 года было запущено партнерство OpenPandemics — COVID ‑ 19 между Scripps Research и IBM World Community Grid . Партнерство представляет собой проект распределенных вычислений, который «автоматически запустит смоделированный эксперимент в фоновом режиме , который поможет предсказать эффективность конкретного химического соединения в качестве возможного лечения COVID ‑ 19».

Оценка

Природа проекта разработки лекарств характеризуется высоким уровнем выбытия , большими капитальными затратами и длительными сроками. Это делает оценку таких проектов и компаний сложной задачей. Не все методы оценки могут справиться с этими особенностями. Наиболее часто используемые методы оценки — это чистая приведенная стоимость с поправкой на риск (rNPV), деревья решений , реальные опционы или сопоставимые активы .

Наиболее важными факторами ценности являются стоимость капитала или используемая ставка дисконтирования, атрибуты фазы, такие как продолжительность, процент успеха и затраты, а также прогнозируемые продажи, включая стоимость товаров, а также расходы на маркетинг и продажи. Менее объективные аспекты, такие как качество управления или новизна технологии, должны быть отражены в оценке денежных потоков .

Операция «Мишень»

Совместными усилиями группа ученых выбирает мишень и способ воздействия на нее для лечения или предотвращения заболевания.

Мишень — это биологическая макромолекула, связанная с определенной функцией, нарушение которой приводит к заболеванию . Чаще всего мишенями являются белки — рецепторы и ферменты. Инфографика демонстрирует, какие макромолекулы чаще всего становятся мишенями . Забегая вперед, стоит отметить, что затем к мишени подбирают вещество — лекарство. Самый распространенный пример — циклооксигеназа 1 (мишень) и ацетилсалициловая кислота (аспирин) (лекарство) — тоже проиллюстрирован (см. также видео).

Видео. Лекция Валентина Табакмахера «Драг-дизайн. Современный подход к созданию лекарств».

Классификация лекарственных средств

Единого общепринятого принципа классификации Л. с. нет. Основой большинства существующих вариантов классификации Л. с. является системный принцип их построения, в соответствии с к-рым Л. с. делят на группы в зависимости от преимущественной направленности их влияния на функции отдельных систем организма. Пользуясь данным принципом, среди Л. с. можно выделить средства, влияющие на функции ц. н. с., афферентную и эфферентную иннервацию, действующие на сердечно-сосудистую систему, влияющие на функции органов дыхания, пищеварения и т. д. Классификация Л. с. по указанному принципу во многом соответствует сложившемуся в современной мед. науке системному подходу к проблемам физиологии и патологии.

В пределах каждой из выделенных по системному принципу групп Л. с. классифицируют чаще всего по их основному фармакол, эффекту (напр., снотворные, анальгетические, местноанестезирующие, желчегонные, слабительные и др. средства) или по фармакотерапевтическому принципу (напр., противоэпилептические, противопаркинсонические, противоаритмические и т. д.).

Л. с., влияющие на эфферентную иннервацию, классифицируют гл. обр. по локализации и характеру действия на уровне специфических рецепторных систем: Холиномиметические, холиноблокирующие, адреномиметические и адреноблокирующие средства. Более подробная систематизация этой группы Л. с. проводится с учетом направленности их действия на отдельные типы холино- и адренорецепторов (напр., средства м-холиномиметические, м-холиноблокирующие, м- и н-холино-миметические, альфа-адреномиметические, бета-адреномиметические, альфа-адреноблокирующие, бета-адреноблокирующие и др.).

В некоторых случаях систематизация Л. с. проводится на основании органной локализации (напр., сердечные гликозиды, маточные средства и т. п.) или механизма действия (напр., антихолинэстеразные средства, ингибиторы монаминоксидазы и др.), по принадлежности Л. с. к определенным классам веществ биогенной природы (напр., витаминные, гормональные и ферментные препараты), по содержанию в Л. с. биологически активных элементов (напр., препараты натрия, калия, кальция, йода и т. п.), а также по ряду других признаков.

Классификация Л. с. в подгруппах, выделенных по указанным выше признакам, производится в основном: 1) в соответствии с хим. строением препаратов (напр., снотворные средства алифатического ряда, производные барбитуровой к-ты, производные бензодиазепина, пиридина и других гетероциклических соединений); 2) по механизму действия (напр., курареподобные средства деполяризующего и недеполяризующего действия); 3) по принципу действия (напр., антикоагулянты прямого и непрямого действия); 4) по источникам получения (напр., препараты наперстянки, строфанта, ландыша, горицвета).

Противомикробные и противопаразитарные Л. с. классифицируют преимущественно: 1) по спектру их действия (напр., противотуберкулезные, противолепрозные, противоспирохетозные, противопротозойные); 2) по источникам получения (напр., антибиотики); 3) по химическому строению (напр., сульфаниламидные препараты, производные нитрофурана, 8-оксихинолина); 4) по особенностям применения (напр., антисептические, дезинфицирующие средства).

Следует иметь в виду, что для обозначения некоторых групп Л. с. в существующих вариантах их классификации в ряде случаев продолжают использоваться исторически сложившиеся названия, которые не вполне соответствуют современным представлениям о локализации, механизме и характере действия обозначаемых этими названиями групп препаратов (напр., антисептические, десенсибилизирующие) .

Приведенные принципы классификации Л. с. использованы при разработке высших классификационных группировок промышленной и сельскохозяйственной продукции общесоюзного классификатора, введенного в действие в 1977 г. и предназначенного для планирования, учета и управления народным хозяйством, выполнения расчетов, требующихся на различных стадиях и уровнях народнохозяйственного и отраслевого планирования (см. Общесоюзный классификатор).

Общесоюзным классификатором предусмотрена единая по разрядности система цифрового кодирования продукции, включающая и лекарственные средства, обеспечивающая практическую возможность использования средств современной вычислительной техники для определения потребности планирования производства, распределения и использования Л. с.

На поиски лигандов

После того, как ученые нашли мишень, им нужно понять, чем в нее целиться. Лиганд (потенциальное лекарство) — это химическое соединение (как правило, низкомолекулярное), специфически взаимодействующее со своей мишенью и тем самым влияющее на процессы внутри клетки .

Исследование всех возможных веществ, конечно, нереально: существует не менее 1040 лигандов. Поэтому на структуру потенциальных лигандов накладывают ряд ограничений, которые существенно сужают поиск. В качестве отправной точки обычно используют библиотеки соединений, которые создаются специализированными компаниями по условиям, заданным разработчиком, или уже имеются в арсенале фармацевтической фирмы. Такие библиотеки могут содержать миллионы веществ .

Воздействуют ли выбранные лиганды на мишень, помогает определить скрининг. Он бывает лабораторным (in vitro) или компьютерным (in silico). В случае с лабораторным скринингом на особые предметные стекла — плашки, содержащие в тысячах микролитровых лунок тестовую систему, например молекулы белка-мишени или целые клетки (при необходимости — генетически модифицированные), — робот раскапывает из пипеток исследуемые вещества, следуя заданной программе. Потом происходит считывание данных, говорящее о том, в какой лунке обнаружена биологическая активность. Детектор может определять ее по радиоактивному сигналу, флюоресценции, поляризации света и многим другим параметрам .

Тестировали, тестировали, да вытестировали

Отобранные соединения сначала тестируются в биохимико-фармакологических исследованиях или экспериментах на клеточных культурах, изолированных клетках и изолированных органах. Так как эти модели не способны полностью воспроизвести весь комплекс биологических процессов в настоящем организме, любое потенциальное лекарство тестируется на животных. Только опыты на животных могут ответить на вопрос, появляются ли желательные эффекты в нетоксичных или малотоксичных дозах.

Исследование токсичности призвано оценить:

• токсичность при кратковременном и длительном применении;
• возможность генетических повреждений (генотоксичность, мутагенность);
• возможность развития опухолей (онко- и канцерогенность);
• возможность рождения больного плода (тератогенность).

На животных исследуемые соединения испытываются также на поглощение, распределение, метаболизм и выделение (фармакокинетика) .

После этого этапа отсева на стадию клинических испытаний на людях остается в лучшем случае 1−3 препарата (напомню, что изначально было примерно 1000 потенциальных лекарств!).

Список литературы

1. Dutta R.C. Drug carriers in pharmaceutical design: promises and progress. Curr. Pharm. Des. 2007; 13: 7: 761-769.

2. Caruthers S.D., Wickline S.A., Lanza G.M. Nanotechnological applications in medicine. Curr. Opin. Biotechnol. 2007; 18: 1: 26-30.

3. Euliss L.E., DuPont J.A., Gratton S., DeSimone J. Imparting size, shape, and composition control of materials for nanomedicine. Chem. Soc. Rev. 2006; 35: 11: 1095-104.

4. Medvedeva N.V., Ipatova O.M., Ivanov Iu.D. et al. Nanobiotechnology and nanomedicine. Biomed Khim. 2006; 52: 6: 529-546.

5. Leoni L., Desai T.A. Nanoporous biocapsules for the encapsulation of insulinoma cells: biotransport and biocompatibility considerations. IEEE Trans. Biomed. Eng. 2001; 48: 11: 1335-1341.

6. Onishi H., Machida Y. Macromolecular and nanotechnological modification of camptothecin and its analogs to improve the efficacy. Curr. Drug Discov. Technol. 2005; 2: 3: 169-183.

7. Kazakov S., Levon K. Liposome-nanogel structures for future pharmaceutical applications. Curr. Pharm. Des. 2006; 12: 36: 4713-4728.

8. Bai S., Thomas C., Rawat A., Ahsan F. Recent progress in dendrimer-based nanocarriers. Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2006; 23: 6: 437-495.

9. Torchilin V.P. Micellar nanocarriers: pharmaceutical perspectives. Pharm. Res. 2007; 24: 1: 1-16.

10. Sakaguchi H., Serizawa T., Akashi M. Preparation and characterization of stimuli-resistible hydrogels nano-coated with polyelectrolyte multilayer films. J. Nanosci. Nanotechnol. 2006; 6: 4: 1124-1127.

11. Nahar M., Dutta T., Murugesan S. et al. Functional polymeric nanoparticles: an efficient and promising tool for active delivery of bioactives. Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2006; 23: 4: 259-318.

12. Zakharian T.Y., Seryshev A., Sitharaman B. et al. A fullerene-paclitaxel chemotherapeutic: synthesis, characterization, and study of biological activity in tissue culture. J. Am. Chem. Soc. 2005; 127: 36: 12508-12509.

13. Ebbesen M., Jensen T.G. Nanomedicine: techniques, potentials, and ethical implications. J. Biomed. Biotechnol. 2006; 2006: 5: 51516.

14. Pelkmans L., Fava E., Grabner H. et al. Genome-wide analysis of human kinases in clathrin- and caveolae/raft-mediated endocytosis. Nature 2005; 436: 78-86.

15. Geng F., Shen Y., Peng B. et al. Visualization and characterization of drug carrier transportation and distribution in vivo. Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2005; 1: 508-11.

16. Manabe N., Hoshino A., Liang Y.Q. et al. Quantum dot as a drug tracer in vivo. IEEE Trans. Nanobioscience. 2006; 5: 4: 263-267.

Расходы

В одном исследовании 2010 года капитализированные и наличные затраты на вывод на рынок одного нового препарата оценивались примерно в 1,8 млрд долларов США и 870 млн долларов США соответственно. Медиана смета расходов 2015-16 гг исследований для разработки 10 противораковых препаратов была 648000000 $. В 2017 году средняя стоимость основного исследования по всем клиническим показаниям составила 19 миллионов долларов.

Средняя стоимость (в долларах 2013 г.) каждого этапа клинических исследований составила 25 миллионов долларов США для исследования безопасности фазы I, 59 миллионов долларов США для рандомизированного контролируемого исследования эффективности фазы II и 255 миллионов долларов США для основного исследования фазы III, чтобы продемонстрировать его эквивалентность или превосходство. к существующему одобренному препарату, возможно, до 345 миллионов долларов. Средняя стоимость проведения основного исследования фазы III на 2015–2016 гг. На кандидате от инфекционного заболевания составила 22 миллиона долларов.

Полная стоимость вывода на рынок нового лекарства (т. Е. Нового химического соединения ) — от открытия через клинические испытания до утверждения — сложна и спорна. В обзоре в 2016 году 106 кандидатов в лекарственные препараты, оцененных в ходе клинических испытаний, общие капитальные затраты для производителя, имеющего препарат, одобренный в результате успешных испытаний фазы III, составили 2,6 миллиарда долларов (в долларах 2013 года), и эта сумма увеличивается ежегодно на 8,5%. В течение 2003–2013 гг. Для компаний, которые одобрили 8–13 препаратов, стоимость одного препарата может вырасти до 5,5 млрд долларов, в основном из-за международной географической экспансии маркетинга и текущих затрат на .

Альтернативы разработке традиционных лекарств имеют целью объединить университеты, правительства и фармацевтическую промышленность и оптимизировать ресурсы.

Выходи на рынок!

Клиническое тестирование включает в себя несколько фаз, которые иллюстрирует инфографика .

Сначала проводится исследование новых препаратов на здоровых лицах с целью определить, наблюдаются ли у человека эффекты, обнаруженные в тестах на животных, и выявить взаимоотношения между дозой и эффектом.

Потом потенциальный новый препарат апробируется на избранных пациентах для определения терапевтической эффективности при заболевании, для которого он предназначен. Положительное действие должно быть явным, а нежелательные эффекты приемлемо малы.

Далее к исследованию привлекаются большие группы пациентов, с помощью которых исследуемое лекарство сравнивается со стандартным лечением по исходам терапии .

В процессе клинических испытаний многие новые лекарства признаются негодными к применению.

Решение одобрить новый препарат принимает национальный регулирующий орган (в России — Фармкомитет МЗ РФ). Заявители (фармацевтические компании) представляют в регулирующий орган полный комплект документации преклинических и клинических испытаний, в которых полученные данные об эффективности и безопасности удовлетворяют установленным требованиям и предполагаемую форму выпуска продукта (таблетки, капсулы и т.д.)

После получения одобрения новое лекарство может продаваться под торговой маркой и, таким образом, становится доступным для назначения врачами и распространения в аптеках. Параллельно идет разработка технологического процесса производства лекарственного средства, требований к качеству, методов анализа.

По мере распространения препарата за ним продолжается наблюдение. Окончательное суждение о соотношении «польза—риск» нового лекарства может быть сделано только на основании долговременного опыта его применения. Таким образом, определяется терапевтическая ценность нового лекарственного препарата.

В разных случаях процесс разработки нового лекарства от идеи до реализации занимает примерно от 5 до 18 лет. Суммарная стоимость разработки, с учетом препаратов, не достигших рынка, часто превышает 1 млрд долларов (до 2,5 млрд в среднем) .

Шанс успеха

Теоретически кандидаты на создание нового лекарства для лечения болезни могут включать от 5 000 до 10 000 химических соединений. В среднем около 250 из них достаточно перспективны для дальнейшей оценки с использованием лабораторных тестов, мышей и других подопытных животных. Обычно около десяти из них подходят для испытаний на людях. Исследование, проведенное Центром Тафтса по изучению разработки лекарственных средств, охватывающее 1980-е и 1990-е годы, показало, что только 21,5 процента лекарств, которые начали испытания фазы I, были в конечном итоге одобрены для продажи. За период с 2006 по 2015 год показатель успешности составил 9,6%. Высокая частота неудач, связанная с разработкой фармацевтических препаратов, называется проблемой «скорости истощения»

Чтобы избежать дорогостоящих неудач, важно принимать осторожные решения во время разработки лекарств. Во многих случаях разумная программа и дизайн клинических испытаний могут предотвратить ложноотрицательные результаты

Хорошо спланированные исследования по подбору доз и сравнения как с плацебо, так и с группой лечения золотым стандартом играют важную роль в получении надежных данных.