Объем распределение лекарственных средств что это

Приложения

Фармакология

Коэффициент распределения лекарственного средства сильно влияет на то, насколько легко лекарство может достичь намеченной цели в организме, насколько сильным будет эффект, когда он достигнет своей цели, и как долго он будет оставаться в организме в активной форме. Следовательно, log P молекулы является одним из критериев, используемых медицинскими химиками при принятии решений при доклиническом открытии лекарств, например, при оценке лекарственного сходства кандидатов в лекарства. Кроме того, он используется для расчета липофильной эффективности при оценке качества исследований соединений, где эффективность для соединения определяются как его потенция , с помощью измеренных значений Pic ₅₀ или рЕСа ₅₀ , минус его значение лога — P .

Проницаемость лекарств в капиллярах головного мозга ( ось y ) как функция коэффициента распределения ( ось x )

Фармакокинетика.

В контексте фармакокинетики (того, как организм абсорбирует, метаболизирует и выводит лекарство), коэффициент распределения оказывает сильное влияние на свойства ADME лекарства. Следовательно, гидрофобность соединения (измеряемая по коэффициенту распределения) является основным фактором, определяющим, насколько оно похоже на лекарство . Более конкретно, для того, чтобы лекарство всасывалось орально, оно обычно должно сначала пройти через липидные бислои в кишечном эпителии (процесс, известный как трансцеллюлярный транспорт). Для эффективного транспорта лекарство должно быть достаточно гидрофобным, чтобы разделяться на липидный бислой, но не настолько гидрофобным, чтобы, оказавшись в бислое, оно не делилось снова. Точно так же гидрофобность играет важную роль в определении того, где лекарства распределяются в организме после абсорбции, и, как следствие, в том, как быстро они метаболизируются и выводятся из организма.

Фармакодинамика

В контексте фармакодинамики (как лекарство влияет на организм) гидрофобный эффект является основной движущей силой связывания лекарств с их рецепторами- мишенями. С другой стороны, гидрофобные лекарственные средства имеют тенденцию быть более токсичными, потому что они, как правило, сохраняются дольше, имеют более широкое распределение в организме (например, внутриклеточное ), несколько менее избирательны в их связывании с белками и, наконец, часто широко метаболизируется. В некоторых случаях метаболиты могут быть химически активными. Следовательно, рекомендуется сделать препарат как можно более гидрофильным, в то же время сохраняя адекватную аффинность связывания с терапевтическим белком-мишенью. В случаях, когда лекарство достигает целевого местоположения посредством пассивных механизмов (например, диффузии через мембраны), идеальный коэффициент распределения для лекарственного средства обычно имеет промежуточное значение (не слишком липофильный или слишком гидрофильный); в случаях, когда молекулы достигают своих целей иным образом, такое обобщение не применимо.

Наука об окружающей среде

Гидрофобность соединения может дать ученым представление о том, насколько легко соединение может поглощаться грунтовыми водами, загрязняя водные пути, и его токсичность для животных и водных организмов. Коэффициент распределения также можно использовать для прогнозирования подвижности радионуклидов в подземных водах. В области гидрогеологии коэффициент распределения октанол – вода K _ow используется для прогнозирования и моделирования миграции растворенных гидрофобных органических соединений в почве и грунтовых водах.

Агрохимические исследования

Гидрофобные инсектициды и гербициды обычно более активны. Гидрофобные агрохимикаты обычно имеют более длительный период полураспада и, следовательно, демонстрируют повышенный риск неблагоприятного воздействия на окружающую среду.

Металлургия

В металлургии коэффициент распределения является важным фактором при определении того, как различные примеси распределяются между расплавленным и затвердевшим металлом. Это критический параметр для очистки с использованием зонной плавки и определяет, насколько эффективно можно удалить примеси с помощью направленной кристаллизации , описываемой уравнением Шейля .

Многие другие отрасли принимают во внимание коэффициенты распределения, например, при составлении макияжа, мазей для местного применения, красок, красок для волос и многих других потребительских товаров.

Распределение лекарственных средств

Распределение лекарственных средств

Из системного кровотока лекарственное средство переходит во внесосудистое пространство и распределяется между интерстициальной и внутриклеточной жидкостью. Характер распределения зависит от физико-химических свойств препарата и ряда физиологических факторов. Скорость распределения и количество препарата, поступившего в ткань, определяются сердечным выбросом, интенсивностью местного кровотока и объемом ткани. Большинство лекарственных средств в первую очередь попадают в интенсивно кровоснабжаемые органы и ткани (печень, почки, головной мозг). Поступление препарата в другие внутренние органы, мышцы, кожу и жировую ткань происходит медленнее: для установления равновесия между концентрациями лекарственного средства в сыворотке и тканях требуется от нескольких минут до нескольких часов. Именно в этих тканях обычно находится основная часть препарата, распределенного во вне-сосудистом пространстве, так как на них приходится гораздо большая часть массы тела, чем на интенсивно кровоснабжаемые органы и ткани. Благодаря высокой проницаемости эндотелия капилляров лекарственные средства быстро проникают в интерстициальную жидкость (исключение составляют капилляры некоторых органов, например головного мозга). Таким образом, содержание вещества в той или иной ткани зависит прежде всего не от скорости транспорта через стенку капилляров, а от коэффициента распределения данного вещества между кровью и этой тканью. Важные факторы, которые влияют на поступление лекарственного средства в ткани, — растворимость препарата в жирах, а для слабых кислот и оснований — еще и градиент pH между внутриклеточной и внеклеточной жидкостью. Впрочем, этот градиент обычно невелик (pH составляет 7 и 7,4 соответственно), так что разность концентраций слабого электролита по обе стороны клеточной мембраны небольшая. Более существенную роль играет связывание препарата с белками плазмы, с одной стороны, и с компонентами тканей — с другой.

Обзор

Фармакокинетика описывает, как организм влияет на конкретный ксенобиотик / химическое вещество после введения через механизмы абсорбции и распределения, а также метаболические изменения вещества в организме (например, метаболические ферменты, такие как цитохром P450 или ферменты глюкуронозилтрансферазы ), и эффекты и пути выведения метаболитов препарата. Фармакокинетические свойства химических веществ зависят от способа введения и дозы введенного препарата. Это может повлиять на скорость абсорбции.

Темы фармакокинетики

Модели были разработаны, чтобы упростить концептуальное представление многих процессов, происходящих во взаимодействии между организмом и химическим веществом. Одна из них, , является наиболее часто используемым приближением к реальности; однако сложность, связанная с добавлением параметров при таком подходе к моделированию, означает, что наиболее часто используются однокомпонентные модели и, прежде всего, две компартментные модели . Различные части, на которые подразделяется модель, обычно называют схемой ADME (также называемой LADME, если высвобождение включено в качестве отдельного этапа от абсорбции):

• Л iberation — процесс высвобождения лекарственного средства из фармацевтического препарата . См. Также IVIVC .
• Bsorption — процесс вещества поступающего в кровообращение.
• D istribution — дисперсия или распространение веществ всей жидкости и ткани организма.
• М etabolism (или биотрансформация, или инактивация) — признание организма что инородное вещество присутствует и необратимое превращение исходных соединений в дочерние метаболиты.
• Е xcretion — удаление веществ из организма. В редких случаях некоторые лекарства необратимо накапливаются в тканях организма .

Две фазы метаболизма и выведения также можно сгруппировать под названием «устранение». Изучение этих отдельных фаз включает использование основных понятий и манипулирование ими для понимания динамики процесса. По этой причине, чтобы полностью понять кинетику лекарственного средства, необходимо иметь детальные знания о ряде факторов, таких как: свойства веществ, которые действуют как вспомогательные вещества , характеристики соответствующих биологических мембран и способ, которым вещества могут пересекать их, или особенности ферментативных реакций , инактивирующих препарат.

Все эти концепции могут быть представлены с помощью математических формул , имеющих соответствующее графическое представление . Использование этих моделей позволяет понять характеристики молекулы , а также то, как конкретное лекарство будет вести себя, учитывая информацию о некоторых из его основных характеристик, таких как константа кислотной диссоциации (pKa), биодоступность и растворимость , абсорбционная способность и распределение. в организме.

Результаты модели для лекарственного средства могут использоваться в промышленности (например, при расчете биоэквивалентности при разработке генерических лекарственных средств) или в клиническом применении фармакокинетических концепций. Клиническая фармакокинетика содержит множество рекомендаций по эффективному и действенному использованию лекарств для медицинских работников и в ветеринарии .

Что означает размер кластера?

Размер единицы распределения или же иначе размер кластера – это наименьший, возможный объем дискового пространства, который будет выделен для хранения файла. Проще говоря, размер любого файла на вашем диске будет кратен размеру кластера. Даже практически пустой файл, все равно будет занимать на диске место, равное размеру кластера.

Точно также и в случае с файлами большего объема – если размер файла не кратен размеру кластера, то на диске будет выделено дополнительное пространство, кратное размеру кластера. Вы можете очень просто убедиться в этом: создайте обычный текстовый файл с минимальный содержанием и посмотрите его свойства. Вы увидите, что занимаемое на диске место значительно превышает реальный размер документа.

Скорость распределения

Если препарат распределяется в тканях с разной скоростью, динамика его сывороточной концентрации описывается несколькими экспоненциальными функциями — даже в том случае, когда его элиминация подчиняется кинетике первого порядка. Скорость достижения равновесия между концентрациями препарата в крови и ткани зависит от интенсивности кровоснабжения ткани и коэффициента распределения препарата между кровью и тканью. В тканях, характеризующихся одинаковым отношением кровотока к коэффициенту распределения, равновесие с кровью достигается примерно с одинаковой скоростью. В результате на кривой, описывающей динамику сывороточной концентрации препарата, видна одна стадия распределения (быстрое первоначальное падение сывороточной концентрации препарата; рис. 1.4, Б). Иными словами, непосредственно после введения препарат находится в центральной камере (плазма и интенсивно кровоснабжаемые ткани), из которой он затем переходит в периферическую камеру. После достижения равновесия сывороточная концентрация препарата снижается в соответствии с экспоненциальной функцией, характеризующейся константой скорости элиминации к (рис. 1.4, Б).

Кровоснабжение тканей подвержено индивидуальным колебаниям и может меняться при некоторых физиологических и патологических состояниях. Абсолютное или относительное изменение кровоснабжения влечет за собой изменение скорости распределения лекарственных средств. Так, при шоке перфузия сердца и головного мозга сохраняется за счет ухудшения кровоснабжения других органов. Объем центральной камеры уменьшается, а периферической — растет, так как проникновение препарата в те органы, которые в норме интенсивно кровоснабжались (например, печень), замедляется. После в/в введения сывороточная концентрация препарата возрастает, увеличивается его доставка в органы, кровоснабжение которых сохранено (сердце, головной мозг), а следовательно, усиливаются и фармакологические эффекты в этих органах. Таким образом, действие лекарственного средства на разные ткани-мишени может меняться в разной степени, в зависимости от их кровоснабжения.

Биотрансформация

В неизменном виде выделются лишь высокогидрофильные ионизированные соединения, средства для ингаляционного наркоза.

Биотрансформация большинства веществ происходит в печени, где обычно создаются высокие концентрации веществ. Кроме того, может происходить биотрансформация в легких, почках, стенке кишечника, коже и т.д.

Различают два основных вида биотрансформации:

1) метаболическая трансформация

Превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Окисление происходит, в основном, за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450. Восстановление происходит под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и т.п. Гидролизируют, обычно, эстерзы, карбоксилэстеразы, амидазы, фосфатазы и т.д.

Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные вещества, но иногда активнее них. Например: эналаприл метаболизируется в энаприлат, который оказывает выраженное гипотензивное действие. Однако, он плохо всасывается в ЖКТ, потому стараются вводить в/в.

Метаболиты могут быть токсичнее исходных веществ. Метаболит парацетамола – N-ацетил-пара-бензохинонимин при передозировке вызывает некроз печени.

2) конъюгация

Биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений.

Процессы идут либо один за другим, либо протекают отдельно!

Различают также:

-специфическую биотрансформацию

Отдельный фермент воздействует на одно или несколько соединений, проявляя при этом высокую субстратную активность. Пример: метиловый спирт окисляется алкогольдегидрогеназой с образованием формальдегидом и муравьиной кислоты. Этиловый спирт также окисляется аклогольдегидрогеназой, но аффинитет этанола к ферменту значительно выше, чем у метанола. Поэтому этанол может замедлять биотрансформацию метанола и уменьшать его токсичность.

-неспецифическую биотрансформацию

Под влиянием микросомальных ферментов печени (в основном, оксидазы смешанных функций), локализованных в гладкоповерхностных участках эндоплазматического ретикулума клеток печени.

В результате биотрансформации липофильные незаряженные вещества обычно превращаются в гидрофильные заряженные, поэтому легко выводятся из организма.

Объем распространения — Volume of distribution

В фармакологии , то объем распределения (V _D , также известный как кажущийся объем распределения , в буквальном смысле, объем разбавления ) является теоретическим объемом , который необходимо будет содержать общее количество вводимого препарата в той же концентрации , что наблюдается в плазме крови . Другими словами, это отношение количества лекарства в организме (дозы) к концентрации лекарства, которое измеряется в крови, плазме и не связывается в интерстициальной жидкости .

V _D лекарства представляет собой степень, в которой лекарство распределяется в тканях тела, а не в плазме. V _D прямо пропорционален количеству лекарства, распределенного в ткани; более высокий V _D указывает на большее распределение ткани. AV _D больше, чем общий объем воды в организме (примерно 42 литра у человека), что может указывать на то, что лекарство сильно распределяется в тканях. Другими словами, объем распределения лекарства, остающегося в плазме, меньше, чем у лекарства, которое широко распространяется в тканях.

Грубо говоря, препараты с высокой растворимостью в липидах (неполярные лекарственные средства), низкой скоростью ионизации или низкой способностью связывания с белками плазмы имеют более высокие объемы распределения, чем лекарства, которые являются более полярными, более высокоионизированными или демонстрируют высокое связывание с белками плазмы в организме. окружающая среда тела. Объем распределения может увеличиваться из-за почечной недостаточности (из-за задержки жидкости) и печеночной недостаточности (из-за изменения связывания жидкости в организме и белков плазмы ). И наоборот, при обезвоживании он может уменьшиться.

Начальный объем распределения описывает концентрацию крови до достижения кажущегося объема распределения и использует ту же формулу.

Связывание с компонентами тканей

Многие лекарственные средства накапливаются в тканях в более высоких концентрациях, чем в интерстициальной жидкости и крови. Например, при длительном лечении мепакрином (противомалярийное средство) концентрация препарата в печени может в несколько тысяч раз превышать его сывороточную концентрацию. Накопление в тканях обычно обусловлено связыванием препарата с компонентами ткани, реже — его активным транспортом из крови. Как правило, лекарственное средство обратимо связывается с макромолекулами клетки — белками (в том числе ядерными), фосфолипидами. В тканях может связываться достаточно большое количество препарата. При переходе в свободную форму препарат может высвобождаться либо непосредственно в ткань, либо в системный кровоток, откуда затем переносится в другие органы и ткани. При этом действие лекарственного средства удлиняется.

Жировая ткань

Многие жирорастворимые лекарственные средства накапливаются в жировой ткани, будучи растворенными в триглицеридах. У больных с ожирением жировая ткань составляет до 50% веса; даже у истощенных больных на ее долю приходится не менее 10% веса. Через 3 ч после введения тиопентала, который очень хорошо растворяется в жирах, до 70% препарата находится в жировой ткани. Из-за относительно низкой интенсивности кровотока высвобождение лекарственных средств из жировой ткани происходит медленно.

Костная ткань

Тетрациклины и другие лекарственные средства, образующие с ионами двухвалентных металлов комплексные соединения, а также тяжелые металлы накапливаются в костной ткани. Эти препараты адсорбируются на поверхности кристаллов минеральных веществ костной ткани, а затем встраиваются в кристаллическую решетку. В костной ткани депонируются некоторые токсичные вещества (свинец, радий). Медленно высвобождаясь в кровь, они действуют в течение длительного времени. При разрушении костного мозга кровоснабжение кости нарушается, и поступление этих веществ в кровь еще более замедляется, а повреждающее действие на костную ткань усиливается. В результате формируется порочный круг: чем интенсивнее контакт с токсическим веществом, тем медленнее оно выводится.

Объем распределение лекарственных средств что это

Если лекарственное средство предназначено для того, чтобы вызвать системный эффект или реакцию со стороны какого-либо органа, на который невозможно воздействовать непосредственно, оно должно попасть в системный кровоток и другие «камеры» организма. Большинство препаратов широко распределяется в организме, так как некоторые из них растворяются в плазме, другие связываются с ее белками, третьи — с тканевыми структурами.

Иногда они распределяются неравномерно, так как избирательно связываются с белками плазмы или тканей или накапливаются в определенных органах. Безусловно, местное накопление лекарственного средства влияет на его действие. Например, если оно проникает через гематоэнцефалический барьер, то способно действовать на мозг, а степень (количество) и сила (прочность) связывания с белками или тканями влияют на время, в течение которого препарат остается в организме, и, следовательно, на длительность его действия.

Объем распределения лекарственного вещества — это кажущийся объем, в котором оно распределяется (или могло бы распределиться) при условии, что концентрация его в организме была бы равна его концентрации в плазме, т.е. если бы весь организм представлял собой как бы единую камеру.

Распределение лекарственного вещества из плазмы в другие жидкости и ткани организма имеет свои особенности для каждого препарата, попадающего в кровоток, и широко варьирует в зависимости от лекарственного средства. Точную его концентрацию в разных тканях и жидкостях организма можно определить путем биопсии тканей и забора жидких сред, что по понятным причинам невозможно произвести у человека. Обычно концентрацию препарата определяют в плазме.

Ее сопоставляют с введенной дозой, и на основании полученного результата делается вывод, остается ли препарат в системе кровообращения или переходит из плазмы в ткани. Если лекарственное вещество остается преимущественно в плазме, его объем распределения небольшой; если же оно распределяется главным образом в других тканях, его объем распределения будет большим.

Подобная информация важна для клинициста, в частности, при передозировке препарата. Удаление лекарственного средства путем гемодиализа эффективно только в том случае, если большая его часть находится в плазме (салицилаты, имеющие небольшой объем распределения). В то же время при передозировке петидина гемодиализ неэффективен из-за очень большого объема его распределения. Однако это общие положения, а для практических целей необходимо определять его количественно.

Для определения объема распределения препарата в организме используется принцип оценки объема распределения красителя в контейнере, заполненном жидкостью. Масса добавленного в контейнер красителя, разделенная на его концентрацию после смешивания, дает представление об объеме его распределения. Аналогично можно определить объем распределения препарата в организме после одноразового внутривенного болюсного введения его дозы, разделив эту дозу на его концентрацию в плазме.

На основании этих расчетов значение объема распределения по существу редко соответствует физиологическому объему внеклеточной жидкости или общему объему жидкости в организме, так как измеренный объем представляет собой лишь кажущийся объем распределения, определяемый но введенной дозе препарата и получаемой концентрации его в плазме; при этом предполагают, что объем плазмы соответствует всему объему распределения. В связи с этим часто пользуются понятием кажущийся объем распределения.

В действительности для некоторых препаратов, в значительной степени связывающихся в тканях, кажущийся объем распределения, рассчитываемый на основании низкой концентрации препарата в плазме, во много раз превосходит общий объем организма.

Объем распределения — это объем жидкости, в котором кажется распределенным лекарственное вещество при его концентрации, равной таковой в плазме.

В таблице приведены кажущиеся объемы распределения. Курсивом выделены названия препаратов, использованных для параллельного определения физиологического пространства распределения.

Избирательное распределение в организме происходит благодаря особому сродству лекарственного вещества к определенным компонентам организма. Многие препараты связываются с белками плазмы: например, фенотиазины и хлорохин — с меланинсодержащими тканями, в том числе и в сетчатке глаза, что объясняет развитие ретинопатии при приеме этих препаратов. Избирательное накопление лекарственных веществ в определенных тканях (например, йода в щитовидной железе) может происходить с участием специальных транспортных систем.

Источник