Польза и опасность ифр-1

Беременность и акромегалия

1. Снижением уровня гонадотропинов (механическое сдавление гонадотрофов опухолью);
2. Гиперпролактинемией.

• Так как акромегалия диагностируется и у женщин репродуктивного возраста, заинтересованность в беременности после хирургического или медикаментозного растет в большей степени за счет улучшения техники экстракорпорального оплодотворения.
• В связи с этим, крайне важным представляется понимание воздействий, которые беременность оказывает на физиологические процессы матери и на размер опухоли, и наоборот.

Влияние беременности на уровни гормонов у матери при акромегалии

• В начале беременности из-за высокого уровня эстрогенов, гепатоциты резистентны к действию ГР, что приводит к снижению образования ИФР-1, и, следовательно, в первом триместре отмечается некоторое улучшение в клиническом течении акромегалии.
• Во втором триместре образование ГР плацентой приводит к увеличению ИФР-1, при этом представляется, что гипофиз беременных реагирует на это увеличение по механизму обратной отрицательной связи.
• Считается, что беременность не стимулирует секрекцию ГР соматотропиномой.

Так при ретроспективном анализе 13 случаев беременности на фоне акромегалии, уровень ИФР-1 снижался, не менялся или умеренно повышался.

В другом многоцентровом исследовании с участием 59 беременных было показано, что уровень ИФР-1 был значительно ниже, чем до зачатия, а уровень ГР не менялся

В проспективном исследовании 8 случаев беременности на фоне акромегалии

• Уровень ИФР-1 оценивался с помощью IMMULITE 2000;
• Средние значения ИФР-1 до и после беременности были сходны: парадокс неизменного уровня ИФР-1 в конце беременности несмотря на высокий уровень ГР2 объясняется тем, что реакция печени на воздействие плацентарного ГР притупляется.
• Уровень ГР определялся методом иммунофлюоресценции;
• Уровень ГР не изменялся.

Влияние беременности на гормональную активность аденомы гипофиза

В норме, во время беременности гипофиз увеличивается в 2-3 раза, преимущественно за счет гипертрофии и гиперплазии лактотрофов (вторично за счет высокого уровня эстрогенов). Теоретически, соматотропинома может увеличиваться в размерах

• под действием стимулирующих гормонов,
• кровоизлияния в ткань опухоли,
• инфаркта опухоли,
• прекращения медикаментозного лечения.

В одном крупном исследовании 27 пациенткам с акромегалией проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) в течение 6 месяцев после родоразрешения:

• Увеличение размеров опухоли, требующее медикаментозного или хирургического лечения – лишь у 3-х пациенток;
• У 22-х женщин – размер опухоли не изменился;
• У 2-х – размер опухоли уменьшился.

В другом исследовании – ни у одной из 13 пациенток не было обнаружено признаков роста опухоли, однако у одной из них во время беременности возникла необходимость в медикаментозном лечении.

В последнем проспективном исследовании с участием 8 пациенток, ни у одной

• не было отмечено увеличения гипофиза;
• не возникла необходимости в лечении во время беременности.

Таблица2. Беременность на фоне акромегалии: исходы для матери и ребенка по данным опубликованным за последние 15 лет исследованиями.

*Из 27 пациенток, которым проводилась магнитно-резонансная томография

$ Получали аналоги соматостатина во время беременности

АГ — артериальная гипертензия; ГСД – гестационный сахарный диабет.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Акромегалия:

Эндокринолог

Нейрохирург

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Акромегалии, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Eurolab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, изучат внешние признаки и помогут определить болезнь по симптомам, проконсультируют Вас и окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом. Клиника Eurolab открыта для Вас круглосуточно.

Как обратиться в клинику:
Телефон нашей клиники в Киеве: (+38 044) 206-20-00 (многоканальный). Секретарь клиники подберет Вам удобный день и час визита к врачу. Наши координаты и схема проезда указаны здесь. Посмотрите детальнее о всех услугах клиники на ее персональной странице.

Симптомы акромегалии

Рисунок 5. Симптомы акромегалии

Вот на Рисунке 5 мы видим, что это не только внешние изменения, о которых мы говорили. 

Происходит изменение всех внутренних органов, увеличивается сердце, увеличивается печень, увеличиваются почки. У пациентов появляются увеличения щитовидной железы, диффузный зоб или узловой зоб. У пациентов появляются нарушения уже дыхания, респираторная дисфункция, ночные остановки дыхания во сне. У пациента развивается артрит и все это приводит, к сожалению, к инвалидизации пациентов.

Системные проявления акромегалии

Рисунок 6. Системные проявления акромегалии

На Рисунке 6 представлены системные проявления, самые частые — это поражения сердечнососудистой системы, это большое сердце, это диастолическая дисфункция. Это поражение суставов. Мы видим, что могут быть любые суставы поражены, преимущественно крупные суставы. Это риск различных образований, опухолей дополнительных, о чем я скажу позже. И нарушение углеводного обмена и развитие сахарного диабета. Кроме того, это снижение функции гипофиза, появление признаков гипопитуитарных признаков, это надпочечниковая недостаточность. Это снижение функции щитовидной железы. Это нарушение менструальной функции у женщин и эректильной функции у мужчин. И поражение легких в виде респираторной дисфункции и ночного апноэ.

Рисунок 7. Регуляция соматотропной функции гипофиза

На Рисунке 7  я кратко просто вам скажу о регуляции соматотропной функции. В аденоме гипофиза секретируется соматотропный гормон. Он влияет на печень, и в печени образуется инсулиноподобный ростовой фактор-1 или соматомилин-С, это тоже синоним этого фактора, который, в принципе, обуславливает основной эффект, основные эффекты акромегалии.

Побочные эффекты

Хорошая переносимость ИФР-1
большинством потребителей широко известна из соответствующих исследований и
медицинской литературы, а также из отзывов принимавших его культуристов и
спортсменов. Тем не менее, ИФР-1, как и все остальные препараты, не лишён возможных
рисков и побочных эффектов. По большей части, негативное воздействие ИФР-1
возникает на фоне длительного приёма – и разумеется, большое значение имеет
правильность подбора дозировки.

В краткосрочной перспективе ИФР-1
может вызывать гипогликемию (низкий уровень глюкозы в крови) вследствие того,
что, как уже упоминалось выше, этот гормон обеспечивает ткани питательными
веществами. Ускоряя усвоение глюкозы мышечными клетками (и клетками других
тканей), ИФР-1 создаёт угрозу стремительного понижения уровня глюкозы в
циркулирующей крови – правда, происходит это со скоростью, значительно
уступающей эффекту от действия инсулина.

Особую осторожность в применении ИФР-1
следует соблюдать людям, страдающим диабетом или имеющим склонность к этому
заболеванию. Впрочем, столь важный показатель, как уровень глюкозы в крови, необходимо
отслеживать каждому человеку, использующему ИФР-1

Появление симптомов
гипогликемии требует внесения соответствующих корректировок в режим питания или
приёма препарата.

Поскольку ИФР-1, как таковой
представляет собой фактор роста, он может подстегнуть развитие опухолей (в том
числе и злокачественных) у людей, которые уже страдают этими заболеваниями или
перенесли их в прошлом

Тем не менее, важно понимать, что ИФР-1 не является
причиной появления рака

Одним из часто обсуждаемых
побочных эффектов ИФР-1 является акромегалия (чрезмерный рост костной ткани,
особенно заметный на челюстях и конечностях), а также патологическое увеличение
внутренних органов и тканей кишечника. Этот эффект возникает, как правило, при излишне
длительном непрерывном использовании, а также при очень высоких дозировках.

В общем случае рекомендуется,
чтобы цикл приёма ИФР-1 (особенно в форме ИФР-1 LR3) составлял не более 30 дней,
после чего следует сделать перерыв. Во время приёма гормона или при увеличении
дозировки, мышечные ткани насыщаются ИФР-1; если в кровотоке возникает избыток,
то он поглощается другими тканями (костями и внутренними органами), что инициирует
их рост. Со временем этот процесс может вылиться в серьёзную и часто
необратимую проблему.

Лечение Акромегалии:

Целью лечения акромегалии являются ликвидация автономной гиперпродукции гормона роста, нормализация уровня ИРФ-1 в крови и отсутствие повышения плазменного уровня гормона роста в глюкозотолерантном тесте (75 г глюкозы) выше 1 нг/мл. Указанные критерии соответствуют ремиссии заболевания.

• Методом выбора при лечении больных с акромегалией является удаление аденомы гипофиза. При микроаденомах в 85 % случаев уровень гормона роста после операции возвращается к норме. В случае небольших инкапсулированных аденом оперативное лечение, как правило, приводит к стойкой ремиссии заболевания. При макроаденомах полное излечение после первой операции достигается в 30 % случаев. Наихудший прогноз имеют опухоли с экстраселлярным ростом.
• Аналоги соматостатина (октреотид, октреотид длительного действия, ланреотид) позволяют нормализовать уровни гормона роста и ИФР-1 у 50-70 % пациентов. Размеры аденомы гипофиза уменьшаются реже, только в 30-50 % случаев и обычно не намного.
• Блокаторы рецепторов гормона роста (пегвисомант) уменьшают синтез ИФР-1, конкурируя с эндогенным гормоном роста за связывание с его рецептором. По предварительным данным при терапии пегвисомантом уровень ИРФ-1 снижается у 90 % пациентов. В силу отсутствия данных об отдаленных результатах лечения пока используется при неэффективности других методов.
• Лучевая терапия низко эффективна и может использоваться как вспомогательный метод лечения. Более перспективным методом является направленное облучение остаточной опухоли ý-частицами (гамма-нож).

Прогноз

Смертность при акромегалии в 2-4 раза выше, чем среди населения. В целом, прежде всего из-за сердечно-сосудистых заболеваний. При нормализации уровня ИФР-1 и устранении гиперсекреции СТГ смертность снижается до среднестатистического показателя.

Online-консультации врачей

Новости медицины

Устройство и принцип работы магнитной мешалки,
26.05.2021

Быстрая доставка лекарств на сервисе mednex.com.ua,
30.04.2021

6 простых привычек, чтобы круглый год не болеть простудами: рекомендуют все врачи,
17.03.2021

Морепродукты становятся вредными для здоровья?,
05.01.2021

Новости здравоохранения

Эксперт назвала три отличия простуды от COVID-19,
05.01.2021

В мире более 86 миллионов случаев COVID-19,
05.01.2021

Скорость распространения COVID-19 зависит от климатических условий,
11.06.2020

Исследователи насчитали шесть разновидностей коронавируса,
11.06.2020

Лечение с помощью ИФР-1: будущее и ограничения

• FDA одобрило лечение тяжёлых первичных дефицитов ИФР-1 с помощью рчИФР (Mecasermin, Increlex)
• Также разрешены к использования эквимолярные комбинации ИФР-1 и ИФР-1-связывающего белка 3 типа (MecaserminRinfabate, iPlex)
• Рекомбинантный человеческий ИФР-1 синтезируется в E. Coli 

  Очистка является дорогим процессом, что значительно увеличивает цену препаратов.

  и дальше проходит очистку.

• Перспективным считается применение аналогов ИФР-1 к примеру PEG-ИФР-1
• Исследования эффектов применения ИФР-1:
  • при синдроме Ларона (от 80 до 240 мкг/кг/день рчИФР-1),
  • при ожогах у детей (1-4 мг/кг/день ИФР-1/ИФР-1-СБ),
  • при остеопорозе (1 мг/кг/день ИФР-1).
  • Во время использования ИФР-1 у взрослых пациентов с СД 1 и 2 типа потребность в инсулине снижалась:
    • чувствительность к инсулину в тканях улучшалась,
    • побочных эффектов обнаружено не было,
    • ИФР-1 осуществляет защитную функцию в отношении кардимиопатии.
  • Данные клинических исследований ИФР-1 при следующих заболеваниях на данный момент отсутствуют:
    • ожирение,
    • муковисцидоз,
    • болезнь Крона,
    • рассеянный склероз.
• Существуют доказательства побочных эффектов при длительном приёме ИФР-1. В их число входят:
  • онкологические заболевания,
  • катаракта,
  • почечная гипертрофия,
• Частыми были осложнениями были
  • боль в месте инъекции,
  • транзиторная головная боль, которая прекращалась через 1 месяц,
  • липогипертрофия,
  • паралич лицевого нерва,
  • папиллоэдема,
  • гипертрофия лимфоидной ткани,
  • огрубление черт лица.
• Основным осложнением использования ИФР-1 в метаболическом плане всегда была гипогликемия.
• Известно, что физические упражнения повышают уровень ИФР-1 на 10-30 %, а пик концентрации ИФР-1 наступает через 10 минут после начала тренировки, что
  • объясняется освобождением ИФР-1, либо протеолизом связанного ИФР-1.
  • Этот процесс имеет ряд положительных эффектов:
    • дифференциация клеток,
    • повышение потребления энергии, что ведёт к снижению массы жировой ткани,
    • тонизация сердечно-сосудистой системы, нейроэндокринной системы,
    • снижение уровня про-воспалительных цитокинов (при хроническом слабо-прогрессирующем воспалении).
    • Особое место занимает способность рекрутинга предшественников нейронов гиппокамп и улучшение функции нейроглии,
• При повышения ИФР-1 в следствии физических нагрузок или заместительной терапии повышается синтез ИФР-1 в периферических тканях
• Главным вопросом заместительной терапии остаётся дозировка препарата
  • Перед началом терапии необходимо проверить уровень свободного и связанного ИФР-1, провести онкологическое обследование.
  • Главной целью лечения является восстановления нормального уровня ИФР-1

Диагностика акромегалии

В настоящее время диагностика акромегалии основывается на определении инсулиноподобного фактора роста-1 и исследования гормона роста, в ходе глюкозы, берутся 5 точек до приема 75 грамм глюкозы и в течение 2 часов каждые полчаса. И вот эти два теста являются таким золотым стандартом акромегалии во всем мире.

И если у пациента сахарный диабет, то мы не можем проводить им эту пробу, но этому пациенту может взять 5 точек, также в течение 2 часов с интервалом в 30 минут. И своя собственная гипергликемия, повышение сахара, она является аналогом этой пробы.

Почему мы не используем уровень СТГ в качестве маркера.

Рисунок 8 Секреция гормона роста

И вот на Рисунке 8, я надеюсь, что видно, зеленый график — это секреция гормона роста  у здорового человека, а красным — у пациента с акромегалией. И мы видим циркадный ритм и у здорового человека и у пациента с акромегалией. И мы можем, действительно взять кровь и увидеть высокий уровень гормона роста у здорового человека и более низкий уровень у пациента с акромегалией. Поэтому мы не можем только на основании  базального уровня СТГ поставить диагноз.

Преимущества ИРФ-1 как диагностического маркера в сравнении с СТГ

Инсулиноподобный ростовой фактор в отличие от соматотропного гормона, он не подвержен таким циркадным колебаниям. 

Это постоянная величина. 

И даже незначительное повышение гормона роста, может сопровождаться высоким уровнем ИФР-1. 

Кроме того, это исследование может проводиться в любое время, не зависимо от приема пищи. То есть мы можем взять кровь у пациента и после еды, и утром, и днем, и вечером. Обычно все-таки в утреннее время. И это не отразиться на результате. 

Этот показатель является самым главным и надежным маркером, как для диагностики, так и мониторинга лечения акромегалии.

Причины «ложного» снижения ИРФ-1

Может ли быть ложное снижение? Да ложное снижение ИФР-1 может быть. 

• Это некомпенсированный сахарный диабет. Высокие очень сахара. В этих случаях исследование нужно повторить после достижения компенсации углеводного обмена. 
• Кроме того, применение женщинами оральных эстрогенов, это могут быть конрацептивы, это может быть заместительная терапия, которая включает в себя женские половые гормоны, эстрагены, может приводить к некоторому снижению уровня ИФР. Но обычно это у тех пациентов, у которых изначально не высокий уровень этого ИФР. 
• И, конечно, рекомендуется проводить исследования в одной лаборатории, потому что мы сталкивались и с тем, что разные результаты, разные лаборатории, очень сложно оценивать, особенно, когда мы назначаем какое-то лечение, видим ИРФ до лечения в одной лабратории и совершенно другой уже в другой лаборатории. Очень сложно оценивать эти результаты. Поэтому, конечно, хотелось бы, чтобы это все было  водной и той же сертифицированной лаборатории.

Последние российские и международные рекомендации, опубликованные в 2014г.

И в этом году готовятся новые рекомендации российские. Я надеюсь они будут опубликованы по диагностике и лечению акромегалии, т.е. это документ для врачей, на котором мы все основываемся при диагностике и лечении наших пациентов.

В настоящее время, еще раз повторюсь, инсулиноподобный ростовой фактор необходимо исследовать всем пациентам, у которых выявили опухоль, даже если у них нет никаких типичный проявлений акромегалии. А мы сейчас часто сталкиваемся с такой ситуацией. МРТ стало общедоступно и сами пациенты, у которых есть головные боли, обращаются в центры, МРТ-центры. Делается МРТ, находиться опухоль гипофиза и, естественно, они уже после этого обращаются к врачам-эндокринологам. Такому пациенту необходимо провести исследование ИФР-1. Естественно, если у пациента есть типичные клинические проявления акромегалии. И если нет внешних проявлений, но есть сочетание нескольких симптомов. Это либо синдром ночного апноэ, либо сахарный диабет, либо это карпальный синдром, т.е. боль и онемение пальцев кистей. Это повышенная потливость, повышение артериального давления, боли в суставах, сочетание нескольких симптомов является для врача обязательным показанием для проведения, для исключения акромегалии.

Еще раз, СТГ не следует смотреть рутинно всем пациентам, мы только смотрим СТГ в ходе пробы.

Инсулиноподобный фактор роста-1 и метаболизм углеводов

• ИФР-1 повышает захват глюкозы в периферических тканях.
• Экзогенный ИФР-1 снижает уровень глюкозы в плазме крови и у здоровых людей, и у пациентов с СД 1 и 2 типа, а также в общем у людей, резистентных к инсулину
• В исследованиях показано, что при резистентности к инулину повышается количество гибридных рецепторов к инсулину/ИФР-1 в мышечной и жировой тканях
• Высокие дозы ИФР-1 обычно приводят к гипогликемии,
  • Несмотря на снижение концентрации циркулирующего в крови инсулина.
  • В группе мышей с инактивированными генами рецептора инсулина было показано снижение глюкозы в крови при помощи ИФР-1.
    • Что свидетельствует о том, что ИФР-1 действует не только через гибридные рецепторы инсулина на метаболизм углеводов, но и через свои специфические рецепторы.
• Позже было пересмотрено действие ИФР-1 на мышцы и установлено прямое влияние на поглощение глюкозы.
  • У мышей с инактивированными генами ИФР-1 в печени развивалась резистентность к инсулину.
    • В этих условиях происходило повышение концентрации глюкозы и существенное снижение инсулин-индуцированного аутофосфорилирования рецептора к инсулину и ИРС в скелетных мышцах
    • После экзогенного введения ИФР-1 всё восстановилось.
    • Можно сделать вывод, что печёночная экспрессия ИФР-1 играет ключевую роль в сигнальном каскаде инсулина в скелетных мышцах и поглощении ими глюкозы
• При отсутствии гибридных рецепторов и инактивации рецепторов к ИФР-1 в мышцах возникала резистентность к инсулину и СД 2 типа в раннем возрасте.
  • Также, вероятно ИФР-1 влияет на глюконеогенез в почках.
  • Кроме того, экспрессия рецепторов ИФР-1 была обнаружена и в печени,
• ИФР-1 снижает уровень гормона роста в плазме крови благодаря отрицательной обратной связи.
  • Это ведёт к снижению влияния гормона роста на функции печени, в том числе улучшая чувствительность к инсулину.
  • Как и в жировой ткани, так и в печени гормон роста инициирует синтез субъединицыPI3K -p85,
    • что ведёт к суппрессии активности p110
• Таким образом, ИФР-1 может косвенно влиять на метаболизм углеводов через
  • снижение концентрации гормона роста в плазме крови,
  • повышение активности инсулина.
• В постпрандиальный период уровень ИФР-1 в крови увеличивается.
• Свободный ИФР-1 способствует:
  • окислению жирный кислот в мышцах,
  • подавлению гормона роста,
  • стимуляции транспорта глюкозы в мышечную ткань,
  • подавлению глюконеогенеза в почках.
• ИФР-1-связывающие белки также играю роль в метаболизме углеводов с помощью влияния на ИФР-1.
  • ИФР-1-связывающие белки взаимодействуют с ядерным рецептором RXR-α.
    • Тот, в свою очередь, реагирует с PPAR-γ,
• Повышенная экспрессия ИФР-1-связывающих белков ассоциирована с резистентностью к инсулину.
  • В исследовании на мышах с неполной секрецией ИФР-1 было показано снижение экспрессии генов, участвующих в метаболизме глюкозы:
    • фосфоенолпируваткарбоксилазы-1,
    • глюкозо-6-фосфатазы,
    • пируватдегидрогеназыкиназы изофермента-4,
    • АТФ-цитратлиазы.
  • Что приводило к гипергликемии.
  • Эти изменения были купированы заместительной терапией низкими дозами ИФР-1 в течении 10 дней.
  • Известно, что инсулин повышает экспрессию данных генов.
  • Результаты исследования показывают противоположные инсулину эффекты дефицита ИФР-1.
  • Свойства ИФР-1 в данном случае не “инсулиноподобны”, а антагонистичны.
  • Кроме того, пируватдегидрогеназыкиназы изофермент-4 кодирует пируватдегидрогеназныйкомплекс (ПДК).
    • ПДК является новой мишенью при лечении метаболического синдрома с помощью поддержания стабильного содержания АТФ в клетке.
    • Это происходит благодаря эффективному использования свободных жирных кислот и глюкозы с помощью ПДК.

Болезни, на которые влияет IGF

Исследования последних лет показывают, что ось инсулин / IGF играет важную роль в старении. Нематоды, плодовые мухи и другие организмы имеют увеличенную продолжительность жизни, когда ген, эквивалентный инсулину у млекопитающих, нокаутирован. Тем не менее, довольно трудно связать это открытие с млекопитающими, потому что в меньшем организме есть много генов (по крайней мере, 37 у нематоды Caenorhabditis elegans), которые являются «инсулиноподобными» или «IGF-1-подобными», тогда как у млекопитающих инсулиноподобные белки включают только семь членов (инсулин, IGFs, релаксины, EPIL и релаксиноподобный фактор). Человеческие инсулиноподобные гены, по-видимому, играют разные роли, но меньше пересекаются, по-видимому, из-за того, что у человека имеется множество белков, подобных рецептору инсулина. У более простых организмов обычно меньше рецепторов; например, в нематоде C. elegans существует только один инсулиноподобный рецептор. Кроме того, C. elegans не имеет специализированных органов, таких как островки Лангерганса, которые чувствуют инсулин в ответ на гомеостаз глюкозы. Кроме того, IGF1 влияет на продолжительность жизни нематод, вызывая образование дауэра, стадии развития личинки C. elegans. Корреляты у млекопитающих отсутствуют. Следовательно, остается открытым вопрос относительно того, может ли IGF-1 или инсулин у млекопитающего нарушать старение, хотя существует предположение, что с этим могут быть связаны диетические ограничения.
Другие исследования начинают раскрывать важную роль IGFs при таких заболеваниях, как рак и диабет, показывая, например, что IGF-1 стимулирует рост клеток как простаты, так и рака молочной железы. Исследователи не полностью согласны со степенью риска развития рака, который представляет собой IGF-1.

Список использованной литературы:

Gunnell D, Miller LL, Rogers I, Holly JM (November 2005). «Association of Insulin-like Growth Factor I and Insulin-like Growth Factor-Binding Protein-3 with Intelligence Quotient Among 8- to 9-Year-Old Children in the Avon Longitudinal Study of Parents and Children». Pediatrics. 116 (5): e681–6. doi:10.1542/peds.2004-2390. PMID 16263982.

Bornfeldt KE, Arnqvist HJ, Dahlkvist HH, Skottner A, Wikberg JE (April 1988). «Receptors for insulin-like growth factor-I in plasma membranes isolated from bovine mesenteric arteries». Acta Endocrinol. 117 (4): 428–34. PMID 2968745.

Kenyon CJ (March 2010). «The genetics of ageing». Nature. 464 (7288): 504–12. doi:10.1038/nature08980. PMID 20336132.

Rowlands MA, Holly JM, Gunnell D, Donovan J, Lane JA, Hamdy F, Neal DE, Oliver S, Smith GD, Martin RM (January 2012). «Circulating insulin-like growth factors and IGF-binding proteins in PSA-detected prostate cancer: the large case-control study ProtecT». Cancer Research. 72 (2): 503–15. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-1601. PMC 3272440. PMID 22106399.