Холинергические рецепторы

Вещества, воздействующие на холинергические синапсы

Химические (в том числе фармакологические) вещества могут воздействовать на разные процессы, имеющие отношение к синаптической передаче:

• синтез ацетилхолина;
• высвобождение медиатора (например, карбахолин усиливает выделение ацетилхолина на уровне пресинаптических окончаний, а также ботулиновый токсин, препятствующий высвобождению медиатора);
• взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами;
• энзиматический гидролиз ацетилхолина;
• захват пресинаптическими окончаниями холина, образующегося при гидролизе ацетилхолина (например, гемихолиний, который угнетает нейрональный захват — транспорт холина через пресинаптическую мембрану).

Вещества, влияющие на холинорецепторы, могут оказывать стимулирующий (холиномиметический) или угнетающий (холиноблокирующий) эффект. Основой классификации таких средств является направленность их действия на определенные холинорецепторы. Исходя из этого принципа, препараты, влияющие на холинергические синапсы, могут быть систематизированы следующим образом:

• Средства, влияющие на м- и н-холинорецепторы
  • М,н-холиномиметики
    • ацетилхолин
    • карбахолин
  • М,н-холиноблокаторы

    циклодол

• Антихолинэстеразные средства
  • физостигмина салицилат
  • прозерин
  • галантамина гидробромид
  • армин
• Средства, влияющие на м-холинорецепторы
  • М-холиномиметики (мускариномиметические средства)
    • пилокарпина гидрохлорид
    • ацеклидин
    • бетанехол
  • М-холиноблокаторы (антихолинергические, атропиноподобные средства)
    • атропина сульфат
    • метацин
    • платифиллина гидротартрат
    • ипратропия бромид
    • скополамина гидробромид
    • тропикамид
    • гоматропин
    • дицикловерин
    • дарифенацин
    • пирензепин (гастрозепин)
    • прифиний бромид
• Средства, влияющие на н-холинорецепторы
  • Н-холиномиметики (никотиномиметические средства)
    • цититон
    • лобелина гидрохлорид
    • никотин
    • анабазина гидрохлорид
    • гамибазин
  • Блокаторы н-холинорецепторов или связанных с ними ионных каналов
    • Ганглиоблокирующие средства
      • бензогексоний
      • пентамин
      • гигроний
      • пирилен
      • арфонад
      • трепирия йодид
      • пахикарпин
    • Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия)
      • тубокурарина хлорид
      • панкурония бромид
      • пипекурония бромид
      • векурония бромид

Связь с циркадной системой млекопитающих

Холинергические нейроны, наряду с нехолинергическими нейронами, выполняют регуляторные функции сна / бодрствования в базальном переднем мозге, которые можно разделить на категории на основе их паттернов возбуждения в разных регионах. Холинергическая система позволяет циркадной системе иметь цикл в один день. Холинергический нейрон также может играть роль во временной памяти и способности человека формировать воспоминания о определенном времени суток, что известно как «временные метки». Холинергическая система характеризуется высоким высвобождением ацетилхолина во время активной фазы циркадного ритма человека.

Способы активации и циркадная система

В медиальной перегородке и диагональной полосе области Брока головного мозга холинергические нейроны имеют очень низкую частоту возбуждения как во время бодрствования, так и во время медленного сна, и не показывают ритмических всплесков во время активности электроэнцефалографии гиппокампа ( тета ) . Однако холинергические нейроны в магноцеллюлярном преоптическом ядре и Substantia innominata имеют повышенную частоту возбуждения с быстрой корковой ( гамма ) электроэнцефалографической активностью во время бодрствования и сна с быстрым движением глаз . Это указывает на то, что холинергические нейроны могут активироваться норадреналином через α ₁ -рецепторы , которые высвобождаются нейронами голубого пятна во время циклов бодрствования. Вкратце, холинергические нейроны всегда активны во время бодрствования или циклов сна с быстрым движением глаз и с большей вероятностью активируют кору головного мозга, чтобы вызвать гамма-волну и активность тета-ритма, при этом поведенчески способствуя состояниям бодрствования и сна с быстрым движением глаз.

Память времени и отметка времени

В супрахиазматического ядро функционирует как гипоталамо мастер — часы, контролирующие тела циркадный ритм . Супрахиаматическое ядро ​​мышей, хомяков и крыс имеет небольшую холинергическую иннервацию. «Временная память» — это память в определенное время дня, для которой человек установил связь с определенным событием или местом. «Отметка времени» — это процесс, с помощью которого кодируется конкретное время дня для поддержки формирования временной памяти

Ситуация должна быть важной и конкретной, без излишнего затягивания, чтобы иметь место метка времени. Ацетилхолин возбуждает клетки в супрахиазматическом ядре, поэтому холинергическая передача большего количества ацетилхолина в супрахиазматическое ядро ​​должна поддерживать формирование временной памяти.

Количество свободных и доступных мускариновых рецепторов ацетилхолина (mAChR) является самым высоким, когда высвобождение ацетилхолина находится на самом низком уровне. Когда происходит памятное событие, происходит массовый выброс ацетилхолина, который присоединяется к mAChR. Когда слишком много задействовано, mAChR будут уменьшать или блокировать дальнейший холинергический вход, который защищает эти клетки и сети от дополнительного холинергического входа, который может нарушить сигнал. Это позволяет супрахиазматическому ядру производить отметку времени и создавать временную память о том, что только что произошло с человеком. Если это так, это объяснит роль холинергического нейрона в памяти.

Циркадная система и болезнь Альцгеймера

Циркадная система является одной из первых систем , которые будут поврежден при болезни Альцгеймера . Пациенты с болезнью Альцгеймера часто жалуются на нарушение сна, укороченный сон с быстрым движением глаз и усиленное пробуждение в ночное время. Эти нарушения неуклонно усугубляются по мере прогрессирования болезни. Ухудшение циркадных ритмов является нормальным при старении, поскольку колебания холинацетилтрансферазы (ХАТ) меняются по характеру, а уровень ацетилхолина колеблется чаще. Поскольку болезнь Альцгеймера резко меняет холинергическую функцию, циркадная система естественным образом следует за измененными уровнями. Циркадная ритмичность высвобождения ацетилхолина имеет решающее значение для оптимальной обработки памяти, а потеря этой ритмичности способствует когнитивным проблемам при болезни Альцгеймера.

Обонятельное поведение

Циркадная модуляция холинергических нейронов может быть важна для опосредования сексуального поведения мышей. Модификации холинергической нейрональной активности базального мозга нарушили распознавание простых запахов и исследование социальных запахов.

Сравнительная биология и эволюция

Ацетилхолин используется организмами во всех сферах жизни для различных целей. Считается, что холин, предшественник ацетилхолина, использовался одноклеточными организмами миллиарды лет назад для синтеза фосфолипидов клеточной мембраны. После эволюции переносчиков холина изобилие внутриклеточного холина открыло путь для включения холина в другие пути синтеза, включая производство ацетилхолина. Ацетилхолин используется бактериями, грибами и множеством других животных. Многие применения ацетилхолина зависят от его действия на ионные каналы через GPCR, такие как мембранные белки.

Два основных типа рецепторов ацетилхолина, мускариновые и никотиновые рецепторы, конвергентно эволюционировали, чтобы реагировать на ацетилхолин. Это означает, что эти рецепторы произошли не от общего гомолога, а от отдельных семейств рецепторов. Подсчитано, что семейство никотиновых рецепторов существует более 2,5 миллиардов лет. Точно так же считается, что мускариновые рецепторы отделились от других GPCR, по крайней мере, 0,5 миллиарда лет назад. Обе эти группы рецепторов развили множество подтипов с уникальным сродством к лигандам и механизмами передачи сигналов. Разнообразие типов рецепторов позволяет ацетилхолину создавать различные ответы в зависимости от того, какие типы рецепторов активированы, и позволяет ацетилхолину динамически регулировать физиологические процессы.

Механизм действия

Молекулярные механизмы действия всех трех групп (см. ниже) ингибиторов АХЭ приведены на рис. 8.2, Д—М.

Ингибиторы АХЭ связываются с тремя доменами этого фермента: ацильным карманом активного центра, холиновым участком активного центра и периферическим анионным участком (Taylor and Radic, 1994; Reiner and Radic, 2000). Эти же три домена и определяют различия в специфичности между АХЭ и псеадохолинэстеразой. Обратимые ингибиторы АХЭ типа эдрофония и такрина связываются с холиновым участком (в области Трп86 и Глу202) (Silman and Sussman, 2000) (рис. 8.2, Д). Действие эдрофония на АХЭ непродолжительно, поскольку опосредованная электростатическими взаимодействиями связь между четвертичной аммониевой группой ингибитора и активным центром фермента быстро распадается. Существуют обратимые ингибиторы АХЭ этой группы, обладающие более высоким сродством к активному центру АХЭ, например донепезил.

Другие обратимые ингибиторы АХЭ, например пропидий и пептидные токсины фасцикулины, связываются с периферическим анионным участком этого фермента, расположенным у входа в каталитический карман (см. выше). Основные составляющие этого участка — Трп286, Тир72 и Тир124 (рис. 8.1).

Карбаматы (физостигмин, неостигмин и др.) гидролизуются АХЭ, но гораздо медленнее ацетилхолина. Как четвертичное аммониевое основание неостигмин, так и третичный амин физостигмин при физиологических значениях pH существуют преимущественно в виде катионов, а пространственная структура их молекулы сходна с таковой ацетилхолина (рис. 8.2, Е— Ж). Поэтому они конкурируют с ацетилхолином за связывание с АХЭ, и после этого связывания происходит карбамоилирование фермента по Сер ; при этом карбамоильная группа располагается в ацильном кармане, образованном Фен и Фен247. Карбамоилированная АХЭ значительно стабильнее ацетилированной: Т^ диметилкарбамоилированной АХЭ (рис. 8.2, Ж) составляет 15—30 мин. Таким образом, АХЭ достаточно надолго переходит в карбамоилированную форму, и гидролиз ацетилхолина прекращается. Продолжительность действия карбаматов in vivo равна 3—4 ч.

Фосфорорганические соединения (например, диизопропилфторфосфат) образуют очень стабильный комплекс с АХЭ, фосфорилируя Сер 3 (рис. 8.2, И—Л). Это фосфорилирование во многом сходно с первым этапом гидролиза ацетилхолина (см. выше и рис. 8.2, Б): фосфорорганические соединения имеют тетраэдрическую структуру (как промежуточное соединение, образующееся при гидролизе ацетилхолина), а их фосфорильный кислород также связывается с оксианионным участком активного центра. Если алкильная группа в алкоксильном радикале ингибитора представлена этилом или метилом, то через несколько часов возможна спонтанная реактивация фосфорилированной АХЭ. Если же это вторичная (как в случае диизопропилфторфосфата) или третичная алкильная группа, то образуется еще более стабильная фосфорилированная АХЭ, и активность фермента обычно восстанавливается лишь в результате синтеза новых его молекул. Более того, в результате отщепления от атома фосфора одной алкоксильной группы фосфорилированная АХЭ дополнительно стабилизируется (рис. 8.2, Л; см. также Aldridge, 1976).

Из всего этого видно, что термины обратимые и необратимые ингибиторы АХЭ, обычно применяемые соответственно по отношению к карбаматам и фосфорорганическим соединениям, относительны и отражают лишь скорость декарбамоилирования или дефосфорилирования модифицированного фермента. Вещества обеих групп, как и ацетилхолин, ковалентно связываются с АХЭ. Механизмы влияния на эффекторные органы. Действие ингибиторов АХЭ обусловлено тем, что под их влиянием в холинергических синапсах не происходит гидролиза ацетилхолина, он накапливается, и реакции на выделяющийся из пресинаптических окончаний ацетилхолин усиливаются. Этим объясняются почти все эффекты данных веществ, вводимых в умеренных дозах. Так, миоз — типичная реакция на закапывание в глаздиизопропилфторфосфата — не наблюдается после денервации зрачка, при которой устраняется источник эндогенного ацетилхолина. Последствия накопления ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах несколько сложнее (см. ниже).

Третичные и особенно четвертичные амины иногда оказывают и некоторые дополнительные эффекты. Так, влияние неостигмина на спинной мозг и скелетные мышцы складывается из антихолинэстеразного действия и прямой стимуляции холинорецепторов.

Рецепторы внимания

Рисунок 7. Многообразие ацетилхолиновых рецепторов (nAChR) в слоях префронтальной коры головного мозга. Рисунок из .

Для обучения важен не только интеллект или объем памяти, но и внимание. Без внимания даже самый успешный ученик будет двоечником

Ацетилхолин участвует также в процессах, регулирующих внимание.

Внимание — сфокусированное восприятие или обдумывание проблемы — сопровождается повышенной активностью в префронтальной коре. Ацетилхолиновые волокна направляются в лобную кору из глубоких отделов мозга

В связи с тем, что часто нам требуется быстрое переключение внимания, вполне логично, что в регуляции внимания участвуют никотиновые (ионотропные) рецепторы ацетилхолина, а не мускариновые, которые вызывают более медленные и преимущественно структурные изменения в нейронах. Повреждение ацетилхолиновых структур глубоких отделов мозга снижает активность медиальной префронтальной коры и нарушает внимание . Кроме того, взаимодействие глубоких ацетилхолиновых структур с префронтальной корой не ограничивается восходящими сигналами. Нейроны лобной коры также отправляют свои сигналы в нижележащие отделы, что позволяет создавать саморегулирующуюся систему поддержания внимания . Внимание поддерживается за счет воздействия ацетилхолина на пресинаптические и постсинаптические рецепторы (рис. 7).

При разговоре о никотиновых рецепторах и внимании возникает вопрос об улучшении когнитивных функций при помощи курения, то есть введения дополнительной дозы никотина, пусть и в виде сигаретного дыма . Ситуация здесь довольно ясная, и результаты не дают курильщикам лишнего аргумента в пользу их пагубного пристрастия. Никотин, пришедший извне, нарушает нормальное развитие мозга, что может приводить к расстройствам внимания (на долгие годы) . Если сравнивать курильщиков и некурящих, то у первых показатели внимания хуже, чем у их оппонентов . Улучшение внимания у курильщиков возникает в случае выкуривания сигареты после долгого воздержания, когда их плохое настроение и когнитивные проблемы улетучиваются вместе с дымом.

Рекомендации по потреблению

По данным Национальной Академии Медицины США суточная потребность в холине составляет:

• мужчины — 550 мг;
• женщины — 425 мг;
• женщины в постменопаузе — 500 мг;
• беременные — 450 мг;
• в период лактации — 550 мг;
• активно тренирующиеся спортсмены — 1 000–3 000 мг.

В любом случае дневная доза холина (B4) не должна превышать 3 500 мг.

Следует обратить отдельное внимание, что холин — витамин, для дальнейшего функционирования которого обязательно нужны метионин, витамин B12 и фолиевая кислота. Также следует помнить, что алкоголь разрушает молекулы холина

Авитаминоз B4

Недостаток холина встречается редко. Но веганам и тем, кто сидит на жестких диетах следует принимать препараты с витамином B4, так как дефицит холина вызывает:

замедление регенерации нервной ткани;
повышение артериального давления;
гастрит;
диарею (после употребления жирных продуктов);
кровотечения;
быструю утомляемость;
забывчивость, невозможность долго концентрировать внимание;
беспричинную раздражительность, нервные срывы;
острый респираторный дистресс-синдром, слабость легочных и других мышц.

Игнорирование недостатка витамина B4 приводит к повреждению мышечных волокон, поражению почек, неалкогольной жировой болезни печени, циррозу, раку молочной железы. Дефицит холина в рационе беременной, его нехватка в грудном молоке или в питании младенца отрицательно влияет на формирование и работу детского мозга, может привести к отставанию умственного и физического развития малыша.

Передозировка и гипервитаминоз B4

Передозировка холина может случиться с каждым. Ее признаки:

• головная боль;
• мышечная ригидность (повышение мышечного тонуса, скованность движений);
• снижение артериального давления;
• тошнота;
• диарея;
• запах (изо рта, пота, испражнений) протухшей рыбы.

При таких симптомах следует на 2–3 дня отказаться от продуктов с большим количеством лецитина, прекратить принимать содержащие холин препараты, увеличить количество потребляемой жидкости, попить какой-нибудь сорбент.

Касаемо гипервитаминоза B4 можно сказать следующее. Пока не доказано, но ведутся исследования, что это состояние может провоцировать развитие атеросклеротической болезни, онкологии яичек, простаты и толстой кишки.

Анатомия

В большинстве исследований с участием холинергических нейронов участвуют холинергические нейроны базального отдела переднего мозга . Однако холинергические нейроны составляют только около 5% от общей популяции базальных клеток переднего мозга. Большинство этих нейронов берут начало в разных областях базального переднего мозга и имеют обширные выступы почти во все слои коры. Холинергические нейроны базального переднего мозга гомологичны в пределах конкретной области базального переднего мозга, но различаются в разных регионах. В стволе мозга ацетилхолин происходит из педункулопонтинного ядра и латеродорсального тегментального ядра, вместе известных как мезопонтин тегментальная область или понтомезэнцефалотегментальный комплекс.

Химия

Холин — это семейство водорастворимых соединений четвертичного аммония . Холин гидроксид известен как холин основание. Он гигроскопичен и поэтому часто встречается в виде бесцветного вязкого гидратированного сиропа с запахом триметиламина (ТМА). Водные растворы холина стабильны, но соединение медленно распадается на этиленгликоль , полиэтиленгликоли и ТМА.

Хлорид холина можно получить путем обработки ТМА 2-хлорэтанолом :

(CH ₃ ) ₃ N + ClCH ₂ CH ₂ OH → (CH ₃ ) ₃ N + CH ₂ CH ₂ OH · Cl —

2-хлорэтанол можно получить из окиси этилена . Холин исторически был произведен из природных источников, такие , как с помощью гидролиза из лецитина .

Что такое холин?

Холин является важным питательным веществом ().

Это означает, что он необходим для нормального функционирования организма и в целом для здоровья человека. Хотя ваша печень может производить небольшие количества холина, вам необходимо получать большую часть из рациона питания.

Холин является органическим, водорастворимым соединением. Это не витамин и не минерал.

Тем не менее его часто относят к витаминам группы B из-за его сходства. Фактически, это питательное вещество влияет на ряд жизненно важных функций организма.

Холин влияет на функцию печени, здоровое развитие мозга, мышечные сокращения, нервную систему и обмен веществ.

Следовательно, для оптимального здоровья его необходимо получать в достаточных количествах ().

Холинергические эффекты

Эффекты активации холинергических рецепторов включают сокращение мышц, сердце скорость замедления, сужение радужки (миоз ) и хрусталика, слизь секреция и бронхо-сужение. И наоборот, эффекты инактивации холинергических рецепторов включают расслабление мышц, ускорение сердечного ритма, расширение зрачка (мидриаз) и уплощение хрусталика (циклопегия), сухость верхних дыхательных путей ( дыхательная система ), подавление образования слез, задержка мочи, сухость во рту, замедление слизисто-дыхательной активности в дыхательных путях, запоры и расслабление мышц (скелетные и гладкие мышцы).

Воздействие на холинорецепторы

Основные эффекты известных фармакологических веществ, влияющих на м-холинорецепторы, связаны с их взаимодействием с постсинаптическими м₂— и м₃-холинорецепторами.

Н-холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и др.). Чувствительность к веществам разных н-холинорецепторов неодинакова. Так, н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (н-холинорецепторы нейронального типа) существенно отличаются от н-холинорецепторов скелетных мышц (н-холинорецепторы мышечного типа). Этим объясняется возможность избирательного блока ганглиев (ганглиоблокирующими препаратами) или нервно-мышечной передачи (курареподобными препаратами).

В регуляции высвобождения ацетилхолина в нейроэффекторных синапсах принимают участие пресинаптические холино- и адренорецепторы. Их возбуждение угнетает высвобождение ацетилхолина.

Взаимодействуя с н-холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетилхолин повышает проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждающем эффекте ацетилхолина ионы натрия проникают внутрь клетки, что ведет к деполяризации постсинаптической мембраны. Первоначально это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который, достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Затем местное возбуждение, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки. При стимуляции м-холинорецепторов в передаче сигнала важную роль играют G-белки и вторичные мессенджеры (циклический аденозинмонофосфат – цАМФ; 1,2-диацилглицерол; инозитол(1,4,5)трифосфат).

Действие ацетилхолина очень кратковременно, так как он быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой (например, в нервно-мышечных синапсах или, как в вегетативных ганглиях, диффундирует из синаптической щели). Холин, образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве (50%) захватывается пресинаптическими окончаниями, транспортируется в цитоплазму, где вновь используется для биосинтеза ацетилхолина.

Биологическое значение

Биосинтез важного нейромедиатора ацетилхолинаацетилхолинэстераза отвечает за гидролиз этого эфира до уксусной кислоты и холина.

Холин фосфорилируетсяцвиттерионный O — фосфохолин служит исходным материалом для биосинтеза фосфатидилхолинов, которые являются важным компонентом биомембран .

Холин также может окисляться до бетаина , цвиттерионного триметилглицина , который, помимо фолиевой кислоты , S- аденозилметионина и витамина B _{12, является} важным переносчиком метильных групп в метаболизме .

Холин также действует как липотропный фактор и может предотвращать накопление жира в печени. Согласно научной оценке Европейского органа по безопасности пищевых продуктов (EFSA) , холин способствует нормальному липидного обмена и нормальной функции печени и нормального обмена веществ в гомоцистеина . Соответствующие рекламные заявления, связанные со здоровьем, допустимы для продуктов с достаточным содержанием холина на всей территории Европейского Союза в соответствии с Регламентом (ЕС) № 1924/2006 (Заявления о здоровье) .

Различные сложные эфиры холина, например B. известный как суксаметоний сукцинилдихолин, действует как агонист рецепторов ацетилхолина , не будучи способным быстро расщепляться существующими холинэстеразами . После непродолжительного возбуждения происходит длительная деполяризация и, следовательно, расслабление мышц .

Витаминоподобное вещество

Для некоторых животных, диетическая холин потребление является существенным . Холин не является необходимым для человека, если его диета содержит аминокислоты метионин и фолиевую кислоту . Холин считался витамином и, как и аденин, назывался витамином B ₄ , хотя было известно, что это соединение может синтезироваться человеческим организмом. В настоящее время холин часто классифицируют как витаминоподобное вещество , в том числе инозит . У животных с однокамерным желудком он также попадает в организм с пищей, поскольку холин присутствует в клеточной мембране как компонент фосфатидилхолинов. Жвачные животные здесь являются исключением, так как холин почти полностью расщепляется в рубце .

Адекватное потребление и допустимый верхний уровень потребления

США Институт медицины в Национальной академии наук дает следующие значения для адекватного потребления (AI) и верхний допустимый уровень Потребления (UL) холина:

Ацетилхолин как медиатор аллергических реакций

Сходство картины отравления ацетилхолином у собак с картиной развития у них анафилактического шока (см.) позволило предположить непосредственное участие холинергических процессов, имеющих место в деятельности некоторых органов, в механизме аллергических реакций этих органов. Таким органом является, напр., язык собаки, имеющий парасимпатическую иннервацию. Предполагалось, что точкой приложения антигена в сенсибилизированном органе служат окончания парасимпатических нервов. Это было подтверждено экспериментально. Введение антигена в сосуды языка сенсибилизированной собаке вызывает явный сосудорасширяющий эффект. В норме эти явления не наблюдаются. При выключении парасимпатической иннервации половины языка путем предварительного (за месяц до опыта) вылущения подчелюстной и подъязычных слюнных желез и вместе с ними подчелюстных и подъязычных периферических узлов парасимпатического иннервационного аппарата сосудов языка собаки полностью снимается описанная выше реакция сосудов этой половины языка на антиген. Вместе с тем при перерезке язычного нерва характер сосудистой реакции на антиген не меняется, что свидетельствует об отсутствии реакции на антиген чувствительных окончаний соматических нервов. Участие ацетилхолина в процессах распространения отравления в организме маловероятно. Роль анафилактического яда в этом смысле выполняют, очевидно, более стойкие продукты распада ткани, к которым относятся активные кинины, серотонин, гистамин и др. Таким образом, ацетилхолиновая гипотеза патогенеза аллергии ни в какой степени не противоречит представлению об участии гистамина в качестве одного из важных звеньев в механизме аллергической альтерации ткани. Участие ацетилхолина и холинергических процессов в механизме «органной» аллергии, то есть в условиях его действия in loco nascendi в соответствующих холинергических синапсах, имеет значение существенного, а в ряде структур и основного звена в определении функциональных выражений аллергии. К таким структурам относятся синаптические связи в вегетативной и центральной нервной системе, парасимпатическая сосудодвигательная иннервация, иннервация сердца и т. д

Вероятно, в них изменяется активность холинэстеразы, увеличивается скорость освобождения ацетилхолина при возбуждении их специфическим антигеном и, что самое важное, в них появляется возбудимость к специфическому антигену, который совершенно или почти совершенно отсутствовал в нормальном состоянии

См. также Медиаторы аллергических реакций.

Библиография: Аничков С. В. и Гребенкина М. А. Фармакологическая характеристика холинорецепторов центральной нервной системы, Бюлл. эксперим. биол, и мед., т. 22, № 3, с. 28, 1946; Кибяков А. В. Химическая передача нервного возбуждения, М.— Л., 1964, библиогр.; Михельсон М. Я. и Зеймаль Э.В. Ацетилхолин, о молекулярном механизме действия, Л., 1970, библиогр.; Руководство по фармакологии, под ред. Н. В. Лазарева, т. 1, с. 137, Л., 1961; Турпаев Т. М. Медиаторная функция ацетилхолина и природа холино-рецептора, М., 1962; Э к к л с Д. Физиология синапсов, пер. с англ., М., 1966, библиогр.; Central cholinergic transmission and its behavioral aspects, Fed. Proc., v. 28, p. 89, 1969, bibliogr.; Dale H.H. The action of certain esters and ethers of choline, and their relation to muscarine, J. Pharmacol., v. 6, p. 147, 1914; Goodman L. S. a. G i 1 m a n A. Pharmacological basis of therapeutics, N. Y., 1970; Katz B. The release of neural transmitter substances, Springfield, 1969, bibliogr.; Michelson M. J. a. Danilov A. F. Cholinergic transmissions, в кн.: Fundament. biochem. Pharmacol., ed. by Z. M. Bacq, p. 221, Oxford a. o., 1971.

Перинатальное развитие

Как беременность, так и кормление грудью резко увеличивают потребность в холине. Эта потребность может быть удовлетворена за счет активации PEMT за счет увеличения уровня эстрогена для производства большего количества холина de novo , но даже при повышенной активности PEMT потребность в холине все еще настолько высока, что запасы холина в организме обычно истощаются. Это подтверждается наблюдением, что мыши Pemt — / — (мыши с отсутствием функциональной PEMT) прерывают беременность через 9-10 дней, если им не дают дополнительный холин.

В то время как материнские запасы холина истощаются во время беременности и кормления грудью, плацента накапливает холин, перекачивая холин против градиента концентрации в ткань, где он затем сохраняется в различных формах, в основном в виде ацетилхолина . Концентрация холина в околоплодных водах может быть в десять раз выше, чем в крови матери.

Функции у плода

Холин пользуется большим спросом во время беременности в качестве субстрата для построения клеточных мембран (быстрое расширение тканей плода и матери), повышенной потребности в одноуглеродных фрагментах (субстрат для метилирования ДНК и других функций), увеличения запасов холина в тканях плода и плаценты. , и для увеличения производства липопротеинов (белков, содержащих «жировые» части). В частности, вызывает интерес влияние потребления холина на мозг. Это связано с использованием холина в качестве материала для изготовления клеточных мембран (особенно при производстве фосфатидилхолина ). Рост человеческого мозга наиболее быстр в третьем триместре беременности и продолжает быть быстрым примерно до пяти лет. В это время высок спрос на сфингомиелин , который производится из фосфатидилхолина (и, следовательно, из холина), потому что этот материал используется для миелинизации (изоляции) нервных волокон . Холин также необходим для производства нейромедиатора ацетилхолина , который может влиять на структуру и организацию областей мозга, нейрогенез , миелинизацию и образование синапсов . Ацетилхолин даже присутствует в плаценте и может помочь контролировать пролиферацию и дифференцировку клеток (увеличение числа клеток и превращение многоцелевых клеток в специализированные клеточные функции) и роды .

Поглощение холина в головном мозге контролируется транспортером с низким сродством, расположенным на гематоэнцефалическом барьере . Транспорт происходит, когда концентрация холина в артериальной плазме увеличивается выше 14 мкмоль / л, что может происходить во время скачка концентрации холина после употребления богатой холином пищи. Нейроны , наоборот, приобретают холин с помощью транспортеров как с высоким, так и с низким сродством. Холин хранится в виде мембраносвязанного фосфатидилхолина, который впоследствии может быть использован для синтеза нейромедиатора ацетилхолина. Ацетилхолин образуется по мере необходимости, проходит через синапс и передает сигнал следующему нейрону. Впоследствии ацетилхолинэстераза расщепляет его, и свободный холин снова поглощается высокоаффинным транспортером в нейрон.